Kısaca: Semaglutid ve tirzepatid gibi GLP-1 bazlı ilaçlarda en sık yan etkiler bulantı, ishal, kusma ve kabızlıktır; çoğu doz artırma döneminde görülür ve zamanla azalır. Kilo kaybının bir kısmı yağsız dokudan gelir; direnç antrenmanı ve yeterli protein bu yüzden önerilir. Safra kesesi hastalığı, pankreatit, anestezide aspirasyon ve çok nadir görülen NAION gibi riskler seyrek ama ciddidir ve belirtilerini bilmek gerekir.
Nedir?
GLP-1 reseptör agonistleri (semaglutid; Wegovy/Ozempic) ve GIP/GLP-1 ikili agonisti tirzepatid (Zepbound/Mounjaro) obezite ve tip 2 diyabet için onaylı ilaçlardır. Etkilerinin önemli bir kısmı iştahı azaltmaktan ve mide boşalmasını yavaşlatmaktan gelir. Yan etkilerin büyük bölümü de bu iki mekanizmanın doğrudan uzantısıdır: mide geç boşalınca bulantı, şişkinlik ve kusma; az yiyince kabızlık; hızlı kilo kaybı olunca safra taşı ve yağsız doku kaybı.
Nasıl çalışır ve yan etkiler nereden gelir?
- Mide boşalmasının yavaşlaması: Tokluk hissini uzatır ama bulantı, reflü ve kusmayı da tetikler. Anestezi sırasında midede yemek kalması riskinin kaynağı da budur.
- Beyindeki iştah merkezleri: Yemek miktarı belirgin düşer. Kalori ve protein açığı büyüdükçe kas kaybı riski artar.
- Hızlı kilo kaybı: Safra kolesterolle doygun hale gelir, safra kesesi daha az kasılır; safra taşı oluşumu kolaylaşır.
Araştırmalar ne gösteriyor?
Sindirim yan etkileri: sıklıklar
| Çalışma | İlaç | Bulantı | İshal | Kusma | Kabızlık | Yan etki nedeniyle bırakma |
|---|---|---|---|---|---|---|
| STEP 1 (Wilding 2021, 68 hafta) | Semaglutid 2,4 mg | %44,2 (plasebo %17,4) | %31,5 (%15,9) | %24,8 (%6,6) | %23,4 (%9,5) | %7,0 (plasebo %3,1) |
| SURMOUNT-1 (Jastreboff 2022, 72 hafta) | Tirzepatid 5/10/15 mg | %25 / %33 / %31 (plasebo %10) | %19 / %21 / %23 (%7) | %8 / %11 / %12 (%2) | %17 / %17 / %12 (%6) | %4,3 / %7,1 / %6,2 (plasebo %2,6) |
STEP 1’de semaglutid grubunda sindirim sistemi kaynaklı yan etkiler toplamda %74,2 (plasebo %47,9) idi; ancak bunların çoğu hafif-orta şiddetteydi ve yalnızca %4,5’i sindirim yan etkisi yüzünden ilacı bıraktı. SURMOUNT-1’de de bulantı, kusma ve ishalin büyük kısmı doz artırma döneminde görüldü ve zamanla azaldı.
Titrasyonun (kademeli doz artırma) rolü
Onaylı prospektüslerde doz düşük bir başlangıçtan birkaç haftada bir artırılarak idame dozuna çıkılır; tolere edilemezse artışın ertelenmesi önerilir. Bu süreci hekim yönetir. Amaç, sindirim sisteminin uyum sağlamasına zaman tanımaktır. Pratikte en sık hata, “daha hızlı sonuç” için titrasyonu atlamak veya kayıt dışı ürünlerle doz tahmini yapmaktır; bu hem bulantı-kusmayı hem de sıvı kaybına bağlı böbrek sorunlarını artırabilir. Prospektüs, sindirim yan etkilerine bağlı sıvı kaybı sonrası akut böbrek hasarı bildirimleri olduğunu da belirtir.
Yağsız doku (kas) kaybı
SURMOUNT-1’in DXA alt çalışmasında (Look 2025, 160 katılımcı) tirzepatid grubunda 72 haftada vücut ağırlığı %21,3, yağ kütlesi %33,9 ve yağsız kütle %10,9 azaldı. Kaybedilen ağırlığın yaklaşık %75’i yağ, %25’i yağsız dokuydu; ilginç biçimde bu oran plasebo grubunda da benzerdi. STEP 1’in DXA alt çalışmasında (140 katılımcı) yağsız kütle mutlak olarak azaldı, ama toplam vücut içindeki oranı arttı.
Yani ilaç “kas eritmiyor”; her kilo kaybında olduğu gibi yağsız doku da gidiyor. Ancak kayıp büyük olduğu için mutlak miktar önem kazanıyor; özellikle yaşlılarda ve zaten düşük kas kütlesi olanlarda. 2025’te ACLM, ASN, OMA ve TOS’un ortak tavsiyesi, GLP-1 tedavisinde yağsız dokuyu korumak için yeterli protein alımını ve direnç antrenmanını öncelikler arasında sayıyor. Not: DXA’daki “yağsız kütle” su ve organları da içerir; doğrudan “kas” ile aynı şey değildir.
Safra kesesi
He ve ark. (2022, JAMA Internal Medicine) 76 randomize çalışmayı (103.371 hasta) birleştirdi: GLP-1 agonistleri safra kesesi/safra yolu hastalığı riskini artırıyordu (RR 1,37). Risk kilo verme amaçlı çalışmalarda (RR 2,29), yüksek dozlarda ve 26 haftadan uzun kullanımda daha belirgindi. Mutlak artış yaklaşık yılda 10.000 hastada 27 ek olaydı. Wegovy prospektüsünde yetişkinlerde safra taşı %1,6’ya karşı plasebo %0,7.
Pankreatit
STEP 1’de semaglutid grubunda 3 hafif akut pankreatit (%0,2) görüldü, plaseboda yoktu. Zepbound prospektüsünde kilo verme çalışmalarında oran ilaçta ve plaseboda benzer (%0,2). Sağlık sigortası verisi kullanan bir kohortta (Sodhi 2023, JAMA) GLP-1 agonistleri bupropion-naltreksona kıyasla pankreatit, bağırsak tıkanması ve gastroparezi ile ilişkili bulundu; ancak olay sayıları küçük ve güven aralıkları çok genişti, BMI verisi yoktu. Sonuç: nadir, ama belirtisi bilinmesi gereken bir risk.
Tiroid C-hücre tümörü kutu uyarısı
Semaglutid ve tirzepatid prospektüslerinde “kutu uyarısı” vardır: kemirgenlerde doza ve süreye bağlı tiroid C-hücre tümörleri görülmüştür; insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle kendisinde veya ailesinde medüller tiroid kanseri (MTC) ya da MEN 2 sendromu olanlarda kontrendikedir. İnsan verisi şimdilik güven verici: İskandinav kohortunda (Pasternak 2024, BMJ; 145.410 GLP-1 kullanıcısı) DPP-4 inhibitörlerine göre tiroid kanseri riski artmamıştı (HR 0,93); MTC için tahmin belirsizdi ve küçük bir artış dışlanamadı.
Gastroparezi ve anestezide aspirasyon
Prospektüsler, genel anestezi veya derin sedasyon sırasında, açlık kurallarına uyulmasına rağmen midede içerik kalan hastalarda nadir aspirasyon bildirimleri olduğunu belirtir. 2024’te ASA, AGA, ASMBS, ISPCOP ve SAGES’in ortak rehberi çoğu hastanın ilacı kesmeden ameliyata girebileceğini, ancak doz artırma döneminde olanların veya bulantı-kusma gibi aktif belirtisi olanların elektif işlemi ertelemesinin değerlendirilmesini, yüksek dozdakilerin ise işlemden önceki 24 saat sıvı diyete geçmesini önerir. En önemli kural: Endoskopi, ameliyat veya sedasyonlu her işlemden önce ilacı kullandığınızı ekibe söyleyin.
NAION (ani görme kaybı) tartışması
Hathaway ve ark. (2024, JAMA Ophthalmology), tek bir nöro-oftalmoloji merkezinin kayıtlarında semaglutid kullananlarda non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) riskini yüksek buldu (diyabette HR 4,28; obezitede HR 7,64). Çalışma geriye dönüktü ve olay sayıları azdı. Avrupa İlaç Ajansı’nın güvenlik komitesi PRAC, Haziran 2025’te verileri değerlendirip NAION’u semaglutidin çok seyrek (10.000 kişide 1’e kadar) yan etkisi olarak kabul etti; büyük çalışmalarda tip 2 diyabetlilerde risk yaklaşık iki kat görünüyordu.
Bilinmeyenler ve sınırlamalar
- Yağsız doku kaybının uzun vadede kas gücü, kemik ve düşme riskine etkisi yeterince çalışılmadı.
- Gözlemsel çalışmalar (NAION, pankreatit) neden-sonuç kuramaz; obezite ve diyabetin kendisi de bu hastalıkların risk faktörüdür.
- Kayıt dışı “araştırma peptidi” ürünlerde içerik ve doz belirsiz olduğu için yukarıdaki çalışma verileri o ürünlere aktarılamaz.
Ne zaman acil doktora gidilmeli?
- Sırta vuran, geçmeyen şiddetli karın ağrısı (kusmayla birlikte veya değil): pankreatit şüphesi.
- Sağ üst karın ağrısı, ateş, gözlerde/ciltte sararma, açık renkli dışkı: safra kesesi.
- Sıvı tutamayacak kadar kusma, idrarda belirgin azalma, baş dönmesi: sıvı kaybı ve böbrek riski.
- Ani görme kaybı veya hızla bozulan görme.
- Boyunda kitle, yutma güçlüğü, geçmeyen ses kısıklığı.
- Yüz/dil şişmesi, nefes darlığı (alerjik reaksiyon).
- Depresyonun kötüleşmesi veya kendine zarar verme düşünceleri.
Takip edilmesi önerilen tahliller
Hekimle birlikte: başlangıçta ve gerektiğinde böbrek fonksiyonları (kreatinin, eGFR), şiddetli karın ağrısında lipaz/amilaz, safra şikâyetinde karaciğer enzimleri, bilirubin ve ultrason. Diyabet ilacı (insülin, sülfonilüre) kullananlarda hipoglisemi açısından glukoz takibi. Kas kaybını izlemek için mümkünse DXA veya en azından bel çevresi, kavrama gücü gibi basit ölçümler.
Düzenleyici durum
Semaglutid ve tirzepatid FDA ve EMA onaylı reçeteli ilaçlardır. Prospektüslerde tiroid C-hücre tümörü kutu uyarısı, pankreatit, safra kesesi hastalığı, böbrek hasarı ve anestezide aspirasyon uyarıları yer alır. EMA, NAION’un semaglutid ürün bilgisine çok seyrek yan etki olarak eklenmesini önerdi.
Sık sorulan sorular
Bulantı geçer mi? Çoğu kişide doz artırma döneminde belirgindir ve zamanla azalır. Küçük porsiyonlar, yağlı yemekten kaçınmak ve doktorla titrasyonu yavaşlatmak yardımcı olabilir.
Kas kaybı kaçınılmaz mı? Kilo kaybında bir miktar yağsız doku kaybı beklenir. Direnç antrenmanı ve yeterli protein bunu azaltmak için önerilen başlıca araçlardır.
Ameliyat öncesi ilacı kesmeli miyim? Kendi başınıza değil. Güncel rehber çoğu hastada devam etmeyi önerir; karar anestezi ekibinindir, ama onlara mutlaka söylemelisiniz.
Tiroid kanseri yapar mı? Kemirgenlerde C-hücre tümörü görüldü; insan kohortlarında şimdiye kadar belirgin artış saptanmadı. MTC veya MEN 2 öyküsü olanlar kullanmamalı.
Kaynaklar
- Wilding JPH ve ark. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
- Jastreboff AM ve ark. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022;387:205-216. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Lilly Medical. SURMOUNT-1 sindirim yan etki oranları. https://medical.lilly.com/us/products/answers/how-often-were-gastrointestinal-adverse-events-reported-in-zepbound-tirzepatide-clinical-studies-206711
- Look M ve ark. Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study. Diabetes Obes Metab. 2025. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Mozaffarian D ve ark. Nutritional Priorities to Support GLP-1 Therapy for Obesity (ACLM/ASN/OMA/TOS ortak tavsiyesi). 2025. https://obesity.org/nutritional-priorities-to-support-glp-1-therapy-for-obesity
- He L ve ark. Association of GLP-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513-519. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Sodhi M ve ark. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With GLP-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023;330(18):1795-1797. https://doi.org/10.1001/jama.2023.19574
- Pasternak B ve ark. GLP-1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. BMJ. 2024;385:e078225. https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-078225
- Hathaway JT ve ark. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2024.2296
- EMA PRAC. PRAC concludes eye condition NAION is a very rare side effect of semaglutide medicines. Haziran 2025. PRAC concludes eye condition NAION is a very rare side effect of semaglutide medicines Ozempic, Rybelsus and Wegovy | European Medicines Agency (EMA)
- ASA ve ark. Multi-society clinical practice guidance on GLP-1 RAs in the perioperative period. 2024. New Multi-Society GLP-1 Clinical Practice Guidance Released
- FDA. Wegovy (semaglutide) prospektüsü. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/215256s023lbl.pdf
- Lilly. Zepbound (tirzepatide) ABD prospektüsü. https://pi.lilly.com/us/zepbound-uspi.pdf
Bu konu bilgilendirme amaçlıdır, tıbbi tavsiye değildir.