Kısaca: Tirzepatid, hem GIP hem GLP-1 reseptörünü uyaran, haftada bir kez kullanılan bir peptid ilaçtır. Diyabetsiz obezite hastalarında yapılan SURMOUNT-1’de 72 haftada ortalama %15–21 kilo kaybı görüldü; doğrudan karşılaştırmalı SURMOUNT-5’te semaglutide göre daha fazla kilo kaybettirdi (%20,2’ye karşı %13,7). FDA ve EMA onaylı bir ilaçtır, ancak yan etkileri ve kontrendikasyonları nedeniyle hekim takibi gerektirir.
Nedir?
Tirzepatid (ticari adları Mounjaro ve Zepbound, üretici Eli Lilly), haftada bir kez cilt altına uygulanan sentetik bir peptiddir. Diyabet tedavisi için geliştirilen “SURPASS” programı ve obezite tedavisi için yürütülen “SURMOUNT” programı ile çalışıldı. Semaglutid gibi saf bir GLP-1 agonisti değildir; hem GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) hem de GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) reseptörlerini uyardığı için “çift agonist” ya da “ikili inkretin” olarak anılır. Molekülde bir yağ asidi zinciri bulunur; bu, albümine bağlanarak etkiyi uzatır ve haftalık kullanımı mümkün kılar.
Nasıl çalışır?
GIP ve GLP-1, yemekten sonra bağırsaktan salınan iki “inkretin” hormondur. İkisi de glukoza bağlı olarak insülin salgısını artırır.
- GLP-1 tarafı: Beyindeki iştah merkezleri üzerinden tokluk hissini artırır, mide boşalmasını yavaşlatır, glukagonu baskılar. Semaglutidin ana mekanizması budur.
- GIP tarafı: İnsülin salgısına katkı verir; yağ dokusu ve merkezi sinir sistemi üzerinden enerji dengesini etkilediği düşünülüyor. GIP’in kilo kaybına tam olarak nasıl katkı sağladığı hâlâ araştırılıyor; GIP reseptör agonizminin bulantıyı hafifletebileceğine dair hipotezler var, ancak bu kesinleşmiş değil.
Pratikte sonuç: daha az yemek yeme, kan şekerinde düzelme ve kilo kaybı. Tirzepatidin semaglutide göre daha fazla kilo kaybettirmesinin nedeni tam açıklanamıyor; GIP katkısı en güçlü aday, ama doz ve molekül farklılıkları da rol oynuyor olabilir.
Araştırmalar ne gösteriyor?
SURMOUNT-1 (obezite, diyabet yok)
2.539 yetişkin; 5, 10 veya 15 mg tirzepatid ya da plasebo, 72 hafta. Tedavi rejimi tahmin yöntemiyle ortalama kilo değişimi: 5 mg’da %−15,0, 10 mg’da %−19,5, 15 mg’da %−20,9, plaseboda %−3,1. Vücut ağırlığının en az %20’sini kaybedenlerin oranı 15 mg grubunda %56,7, plaseboda %3,1 idi. Bu sonuçlar, ilaçların obezite tedavisinde bariatrik cerrahiye yaklaşan bir aralığa girdiği tartışmasını başlattı.
SURMOUNT-2 (obezite + tip 2 diyabet)
938 katılımcı, 72 hafta. Kilo kaybı 10 mg’da %12,8, 15 mg’da %14,7, plaseboda %3,2 (tedavi rejimi tahmini). Diyabetli bireylerde kilo kaybının diyabetsizlere göre daha düşük olması, GLP-1 sınıfında genel olarak gözlenen bir örüntüdür.
SURMOUNT-3 (yoğun yaşam tarzı müdahalesinden sonra)
Katılımcılar önce 12 haftalık yoğun diyet-egzersiz programına alındı; en az %5 kaybedenler (n=579, ortalama %6,9 kayıp) randomize edildi. Sonraki 72 haftada tirzepatid grubunda ek %18,4 kayıp, plasebo grubunda ise %2,5 geri alım görüldü. Başlangıçtan itibaren toplam kayıp %24,3’e karşı %4,5.
SURMOUNT-4 (ilacı bırakınca ne oluyor?)
783 kişi 36 hafta açık etiketli tirzepatid aldı (ortalama %20,9 kayıp). Sonra 670 kişi ya ilaca devam etti ya da plaseboya geçti. 36–88. haftalar arasında devam edenler ek %5,5 kaybetti; plaseboya geçenler ise %14,0 kilo geri aldı. Bu, ilacın kalıcı bir “kür” değil, sürekli kullanımla etki eden bir tedavi olduğunu gösteren en net verilerden biri.
SURMOUNT-5 (doğrudan semaglutid karşılaştırması)
751 diyabetsiz obez yetişkin, açık etiketli, 72 hafta; tirzepatid (10 veya 15 mg, tolere edilen en yüksek doz) ile semaglutid (1,7 veya 2,4 mg) karşılaştırıldı. Kilo kaybı %20,2’ye karşı %13,7 (ortalama 22,8 kg’a karşı 15,0 kg), bel çevresinde azalma 18,4 cm’ye karşı 13,0 cm. Gastrointestinal yan etki nedeniyle bırakma oranı tirzepatidde %2,7, semaglutidde %5,6 idi.
SURPASS (tip 2 diyabet) kısaca
SURPASS-2’de metformin kullanan 1.879 tip 2 diyabetlide 40 haftada HbA1c düşüşü tirzepatid 5/10/15 mg ile %−2,01/−2,24/−2,30, semaglutid 1 mg ile %−1,86 oldu; kilo kaybı da tirzepatidde daha fazlaydı. SURPASS-CVOT’ta (13.299 kişi, aterosklerotik kalp hastalığı olan tip 2 diyabetliler) tirzepatid aktif karşılaştırıcı dulaglutide göre majör kardiyovasküler olaylar açısından “aşağı değil” bulundu (HR 0,92; %95,3 GA 0,83–1,01); üstünlük istatistiksel olarak kanıtlanamadı.
| Çalışma | Popülasyon | Süre | Tirzepatid | Karşılaştırma |
|---|---|---|---|---|
| SURMOUNT-1 | Obezite, diyabetsiz (n=2.539) | 72 hf | %−15,0 / −19,5 / −20,9 (5/10/15 mg) | Plasebo %−3,1 |
| SURMOUNT-2 | Obezite + T2D (n=938) | 72 hf | %−12,8 / −14,7 (10/15 mg) | Plasebo %−3,2 |
| SURMOUNT-3 | Yaşam tarzı sonrası (n=579) | 72 hf | Ek %−18,4 | Plasebo %+2,5 |
| SURMOUNT-4 | Devam vs bırakma (n=670) | 36→88 hf | Ek %−5,5 | Plaseboya geçiş %+14,0 |
| SURMOUNT-5 | Obezite, diyabetsiz (n=751) | 72 hf | %−20,2 | Semaglutid %−13,7 |
Semaglutid ile farkı: özet
- Mekanizma: Semaglutid yalnızca GLP-1; tirzepatid GIP + GLP-1.
- Etkinlik: Doğrudan karşılaştırmada (SURMOUNT-5) tirzepatid ortalama yaklaşık 6,5 puan daha fazla kilo kaybettirdi.
- Yan etki profili: İkisinde de en sık sorunlar mide-bağırsak kaynaklı; SURMOUNT-5’te bu nedenle bırakma tirzepatidde daha düşüktü, ama açık etiketli tasarım bu karşılaştırmayı sınırlar.
- Kardiyovasküler kanıt: Semaglutidin obezitede plasebo kontrollü bir kardiyovasküler sonuç çalışması (SELECT) var; tirzepatidin diyabetteki CVOT’u aktif karşılaştırıcılıydı. Obezitede plasebo kontrollü tirzepatid sonuç verisini bu konuda doğrulayamadık, bu yüzden burada iddia etmiyoruz.
Bilinmeyenler ve sınırlamalar
- Çalışmalar 72–88 haftalık; on yıllar boyunca kullanımın güvenliği bilinmiyor.
- Kaybedilen kilonun ne kadarının yağsız doku (kas) olduğu önemli bir soru; bu, direnç antrenmanı ve yeterli protein alımının neden önerildiğini açıklar.
- SURMOUNT-4, bırakınca kilonun büyük kısmının geri geldiğini gösteriyor; uzun vadeli strateji belirsiz.
- SURMOUNT-5 açık etiketliydi ve Lilly tarafından finanse edildi.
- Sporcularda ve normal kilolu bireylerde “performans” amaçlı kullanım çalışılmamıştır.
Güvenlik ve yan etkiler
SURMOUNT-1’de en sık yan etkiler bulantı (dozlara göre %24,6–33,3; plaseboda %9,5), ishal (%18,7–23,0), kabızlık ve kusmaydı; çoğu doz artırma döneminde ve hafif-orta şiddetteydi. Yan etki nedeniyle bırakma %4,3–7,1 (plasebo %2,6).
ABD prospektüsündeki önemli noktalar:
- Kutu uyarısı: Sıçanlarda tiroid C-hücre tümörü görülmüştür; insanlarda olup olmadığı bilinmiyor. Kişisel veya ailesel medüller tiroid kanseri ya da MEN 2 sendromu öyküsü olanlarda kontrendikedir.
- Akut pankreatit, safra kesesi hastalığı, sıvı kaybına bağlı akut böbrek hasarı, aşırı duyarlılık reaksiyonları.
- İnsülin veya sülfonilüre ile birlikte hipoglisemi riski.
- Genel anestezi/derin sedasyonda aspirasyon riski (mide boşalması yavaşladığı için).
- Kalp hızında ortalama 1–3 atım/dk artış.
- Ağızdan alınan doğum kontrol hapları: Etkinliği azalabilir; prospektüs başlangıçta ve her doz artışından sonra 4 hafta ek bariyer yöntem veya oral olmayan yöntem öneriyor.
Takip edilmesi önerilen tahliller
Tedaviyi yöneten hekim gerekli gördüğü testleri belirler. Sık izlenen parametreler: açlık glukozu ve HbA1c (özellikle diyabette), böbrek fonksiyonu (kreatinin, eGFR) — kusma/ishal olduğunda özellikle, lipid profili, karın ağrısı varsa lipaz/amilaz ve karaciğer testleri. Prospektüse göre rutin kalsitonin ölçümünün ya da tiroid ultrasonunun erken tanıdaki değeri belirsizdir.
Düzenleyici durum
- FDA: Mounjaro tip 2 diyabet için Mayıs 2022’de; Zepbound kilo yönetimi için Kasım 2023’te, obezitesi olan erişkinlerde orta-ağır obstrüktif uyku apnesi için Aralık 2024’te onaylandı. Mounjaro için tip 2 diyabetli yüksek riskli erişkinlerde majör kardiyovasküler olay riskini azaltma endikasyonu 2026’da eklendi.
- EMA: Mounjaro AB’de 15 Eylül 2022’de ruhsat aldı; güncel endikasyonları tip 2 diyabet ve kilo yönetimidir.
- Doz: Onaylı prospektüste doz düşük bir başlangıç dozundan kademeli olarak artırılır ve bu süreci hekim yönetir.
- WADA: GLP-1 agonistleri yasaklı listede değil. Tirzepatid 1 Ocak 2026’dan itibaren WADA izleme programına alındı; 2027 listesinde de yasaklanmadı.
Sık sorulan sorular
Tirzepatid semaglutidden “daha iyi” mi?
Ortalama kilo kaybında doğrudan karşılaştırmada daha fazla etkili bulundu. Ancak bireysel yanıt değişkendir; yan etki toleransı, eşlik eden hastalıklar ve erişim de karar faktörleridir.
İlacı bırakınca kilo geri gelir mi?
SURMOUNT-4’te plaseboya geçenler 52 haftada kaybettikleri kilonun önemli kısmını geri aldı (%14,0 artış). Kalıcı yaşam tarzı değişiklikleri olmadan etkinin sürmesi beklenmemeli.
Kas kaybına yol açar mı?
Her hızlı kilo kaybında olduğu gibi yağsız dokudan da kayıp olur. Direnç antrenmanı ve yeterli protein bu kaybı sınırlamak için öneriliyor.
“Araştırma amaçlı” satılan tirzepatid güvenli mi?
Ruhsatsız ürünlerin içeriği, saflığı ve dozu doğrulanamaz. Onaylı ilaç bile hekim takibi gerektirir.
Kaynaklar
- Jastreboff AM ve ark. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
- Garvey WT ve ark. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2). Lancet. 2023. Redirecting — Lilly basın bülteni: https://investor.lilly.com/node/49096
- Wadden TA ve ark. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity (SURMOUNT-3). Nat Med. 2023. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial | Nature Medicine
- Aronne LJ, Sattar N, Horn DB ve ark. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction (SURMOUNT-4). JAMA. 2024;331(1):38–48. https://doi.org/10.1001/jama.2023.24945
- Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW ve ark. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2416394
- SURPASS-2 özeti (Frías JP ve ark., N Engl J Med, 2021), American College of Cardiology: American College of Cardiology - Security Warning
- SURPASS-CVOT ve FDA kardiyovasküler endikasyonu, Pharmacy Times (2026): FDA Approves Tirzepatide to Cut CV Risk in Type 2 Diabetes | Pharmacy Times
- Zepbound ABD prospektüsü (Eli Lilly): https://pi.lilly.com/us/zepbound-uspi.pdf
- Zepbound FDA onay geçmişi, Drugs.com: Zepbound (tirzepatide) FDA Approval History - Drugs.com
- EMA, Mounjaro EPAR: Mounjaro | European Medicines Agency (EMA)
- GLP-1 agonistleri ve WADA izleme programı, EMJ (2026): https://www.emjreviews.com/general-healthcare/news/glp-1ras-monitored-at-2026-winter-olympics/
Bu konu bilgilendirme amaçlıdır, tıbbi tavsiye değildir.